Nuove prospettive nella prevenzione del cervico-carcinoma: vaccinazione e ruolo del medico di medicina generale

Il convegno si svolgerà presso il Monastero di Santo Spirito ad Agrigento, il giorno 10 Novembre 2007.

Finita l'estate, ripensiamo a questa stagione come occasione di riflessioni afferenti lo studio delle malattie sessualmente trasmesse. Il periodo estivo, ma ormai non solo quello, è ricco di occasioni di viaggio, per turismo, affari, studio. Ciò facilita anche gli incontri sessuali, ed aumenta la possibilità di acquisire malattie a trasmissione sessuale. Vi sono alcuni consigli che possono essere dati all'utenza per evitare o ridurre tali rischi. L'argomento va trattato senza paternalismi e senza falsi pudori, nella consapevolezza che il medico debba fare educazione sanitaria e prevenzione.

Il medico di base (di famiglia) di solito ha buona conoscenza della propria paziente, delle sue credenze, della sua cultura, del suo contesto sociale, e familiare. Per questo gli è facile affrontare l'argomento, magari nel momento in cui gli si chiedono farmaci per emergenze “vacanziere”.

Il counselling deve quindi quindi essere mirato alla persona e deve essere volto ad ottenere una attitudine positiva verso la sessualità e la prevenzione delle malattie sessualmente trasmesse. I rapporti non pianificati con partners sconosciuti sono certamente la più comune fonte di STD e di HIV, in particolare nelle nazioni ad alta prevalenza. Ma il problema si pone anche per le coppie presunte stabili, sia a causa di infezioni precedentemente conseguite, che per ragioni di infedeltà.

Il clima amichevole di vacanza, i paesi caldi, la facilità dei rapporti interumani nel periodo estivo sono un terreno predisponente. L'unico strumento che sembre fin qua essere in gradfo di difendere dalle STD è il preservatico (o condom). L'utilizzo del condom è stato associalto a ridotta incidenzadi cancro cervicale, candilomi genitali e displasia cervicale, tutte condizioni legate all'HPV.

Non è mai superfluo affrontarte un discorso sulle metodologie per difendersi da STD, poiché le occasioni di incontro si moltiplicano, e si moltiplicano anche i problemi inaspettati o non previsti. In particolare la donna ha il diritto di difendersi da questi problemi. Ma anche l'uomo ha il dovere di comportarsi con responsabilità aiutandola a proteggersi. E' importante che il medico focalizzi l'attenzione in particolare sulla fascia di popolazione piu' a rischio, per esempio gli adolescenti e coloro che per motivi culturali o sociali sono meno informati riguardo alle metodiche preventive.

L'infezione di HPV e Rischio oncogeno

Le infezioni anogenitali prodotte dai lapillomavirus umani (HPV) sono, ad oggi, la malattia sessualmente traasmessa più comune tra le adolescenti e le giovani donne, si stima che fino al 70% della popolazione si infetterà, prima o poi, con HPV durante il corso della vita. La più elevata percentuale di infezioni è dovuta a 4 tipi: 6,11,16,18.. Le infezioni da HPV 6-11 sono responsabili della gran parte dei casi di lesioni genitali condilomatose sia nell'uomo che nella donna e della papillomatosi respiratoria ricorrente, una malattia altamente aggressiva, talora fatale , che si manifesta con papillomi laringei che possono ostruire il flusso respiratorio.

HPV 16 e 18 sono i 2 tipi a più alto rischio oncogeno e provocano circa il 70% dei casi di cancro cervicale e un alta percentuale di cancro vaginale, vulvare e persino anale. L'HPV provoca circa 470.000 casi di cancro cervicale per anno. In Europa e negli Usa circa 35.000 donne ogni anno muoiono per questa malattia.Anche se i programmi di screening riducono il rischio di cancro cervicale, non impediscono l'infezione con l'HPV o lo sviluppo delle lesioni precancerose che hanno bisogno dell'attento controllo nel tempo e di trattamento (escissione chirurgica).

La percentuale di prevalenza di HPV DNA in esami bioptici di cancro cervicale risulta del 99.7% e questo rilievo sperimentale ha determinato la classificazione dell'HPV come agente infettante cancerogeno e la definizione da parte dell'Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro, nel 1999, dell'HPV come causa necessaria per lo sviluppo del cancro del collo dell'utero.

I fattori di rischio più comuni sono:

• Primo rapporto sessuale in giovane età
• Partners sessuali multipli

Partner sessuale con precedenti partners multipli

Nonostante le infezioni da HPV siano numerose, la maggior parte di esse sono asintomatiche e regrediscono spontaneamente; solo il persistere dell'infezione da parte di varianti virali ad alto rischio può portare all'insorgenza di carcinomi. Gli HPV sono virus a doppia elica circolare di DNA, appartenenti alla famiglia dei papillomaviridae. Ad oggi sono stati identificati oltre 129 tipi virali implicati nell'insorgenza di infezioni cutanee e dell'espitelio delle mucose; di queste circa 40 causano patologie dell'apparato genitale. Sulla base della loro capacità di indurre sviluppo neoplastico, vengono suddivisi in tipi a basso o ad alto rischio oncogeno. I tipi a basso rischio oncogeno (HPV 6-11) generalemnte causano verruche anogenitali (condilomi) che raramente evolvono in neoplasie maligne, mentre i tipi ad alto rischio (HPV 16,18,31) sono le forme prevalentemente riscontrate nel carcinoma squanocellulare della cervice e nelle displasie a medio o alto grado.

Tali varianti giocano un ruolo essenziale nella carinogenesi anogenitale, infratti, nella quasi totatlità delle biopsie è possibile riscontrarela presenza del DNA virale integrato nel genoma delle cellule ospite. HPV infetta le cellule dello strato basale dell'epitelio ma la fase di produzione e assemblaggio di nuovi virus avviene esclusivamente nei cheratinociti differenziati dallo strato spinoso e granulomatoso.

Durante lo sviluppo del cancro frequentemente il genoma virale si integra nel genoma della cellula ospite. Il DNA di HPV codifica per 6 proteine funzionali precoci (E) e 2 proteine strutturali tardive (L1 e L2), implicate nell'assemblaggio del capside virale. Le proteine precoci (E1 e E2) sono indispensabili per il processo replicativo, mentre E6 e E7, le 2 principali proteine oncogene, inducono la degradazione dei fattori oncosoppressori cellulari (p53 e Rb).

La capacità delle proteine di HPV di alterare il ciclo cellulare è una delle maggiori evidenze biochimiche del loro ruolo oncogeno. E' stato osservato che nelle lesioni intraepiteliali a basso grado della cervice uterina, le proteine E6 ed E7 sono poco espresse dalle cellule basali, mentre si nota un incremento di espressione nello strato superiore differenziato dell'epitelio. Nelle lesioni d alro grado e nel cancro, si nota invece un elevata espressione di E6 ed E7 a livello di tutti gli strati epiteliali. Questo comporta una crescita incontrollata delle cellule, rendendole più suscettibili ad una trasformazione maligna. Uno studio condotto nelle cosiddette guarigioni spontanee ha evidenziato che la regressione delle lesioni è, infatti, associata ad una forte risposta immunitaria cellulo-mediata e si accompagna alla generazione anticorpi diretti contro la proteina L1 del capside. La presenza di anticorpi verso epitopi della proteina L1 ha suggerito la possibilità di introdurre vaccini in grado di indurre la produzione di anticorpi diretti contro questa proteina.

Attualmente sono stati approntati 2 vaccini a scopo profilattico. Questi sono stati ideati utilizzando la tecnica del DNA ricombinante, nella quale, la proteina L1 del capside viene prodotta in colture cellulari. Gli studi condotti sull'efficacia dei vaccini (2) hanno dimostrato che soggetti vaccinati sviluppano un elevato titolo anticorporale, superiore a quello associato ad una naturale infezione. Nel gruppo trattato non si sono verificati casi di neoplasie intraepiteliali della cervice (CIN), mentre nel gruppo placebo vi sono state sia infezioni che CIN di medio e alto grado. Dagli studi clinici è risultata un efficacia prossima al 100% per entrambe le tipologie di vaccino. Adesso approfondiremo la descrizione del vaccino quadrivalente che è gia stato approvato.

Vaccino quadrivalente anti-HPV

Questo vaccino è stato sviluppato da Merck & co., Inc. e dalla Sanofi Pasteur MSD con il nome commerciale di Gardasil. E' il primo vaccino approvato per prevenire il tumore della cervice, le lesioni genitali precancerose e i condilomi genitali dovuti ai tipi 6,11,16 e 18 dell'HPV. Il vaccino è stato approvato per l'impiego in soggetti di età 9-15 anni di entrambi i sessi e per le giovani donne dai 16 ai 26 anni di età.

La vaccinazione protegge sia dall'infezione sia dalla malattia. La protezione è trasferibile tramite siero suggerendo che l'effetto è dovuto ad anticorpi neutralizzanti il virus. Il ruolo esatto dei vari meccanismi immuni nell'efficacia protettiva del vaccino deve essere ancora determinato. Comunque si può affermare che il vaccino assicuri la protezione inducendo gli anticorpi tipo-specifici che neutralizzano l'HPV prima dell'entrata nelle cellule basali. La produzione del vaccino risulta essere innovativa perchè non usa virus attenuati, ma basata sull'individuazione di determinanti antigenici del virus, li riproduce con tecniche di biologia molecolare che vengono utilizzati come vaccino per indurre la risposta anticorporale.

Il determinante antigenico scelto è stata la proteina L1 del capside virale il cui blocco in modelli animali avesse dimostrato un elevata protezione. La metodica prevede l'isolamento del gene che codifica per la proteina il quale, tramite un vettore, viene inserito in un ceppo selezionato di Saccaromices cerevisiae . Il lievito, una volta acquisito il gene dell'HPV, produce la proteina L1. Le proteine prodotte si organizzano spontaneamente in strutture icosaedriche (VLP) del tutto simili al capside del virus umano. Si sono prodotte le VLP dei tipi 6,11,16 e 18, che dopo un processo di purificazione, vengono adsorbitesu un adiuvante (idrossifosfato di alluminio solfato). Le particelle dei 4 virus così prodotte, vengono usate nella preparazione iniettabile. La schedula vaccinale prevede 3 iniezioni intramuscolari con il vaccino al tempo 0, dopo 2 mesi e infine dopo 6 mesi dalla 1a dose.

Immunogenicità

Diverse sono le metodiche per misurare gli anticorpi anti-HPV; tutte hanno alla base l'utilizzo di anticorpi marcati per determinare quantitativamente e qualitativamente il legame specifico di anticorpi sierici HPV su determinati antigeni HPV e tutti questi tests sono dotati di alta sensibilità, ma solo i tests CRIA e CLIA permettono la determinazione dei soli anticorpi neutralizzanti il virus, mentre il test ELISA misura contemporaneamente sia la quota di anticorpi neutralizzanti che la quota di non neutralizzanti. I risultati sono stati soprendenti: il titolo anticorporale si è significativamente innalzato per tutti i 4 tipi e si è mantenuto alto per i 3 anni di osservazione.

Una sottopopolazione di circa 250 donne è stata seguita per 5 anni. Dopo 5 anni i livelli anticorporali si sono sempre mantenuti sopra i livelli che si ottengono con un infezione naturale e inoltre, questo gruppo ha ricevuto una nuova dose di vaccino che ha innalzato subito il titolo anticorporale da 11 a 40 volte rispetto a quello misurato subito prima della vaccinazione. Lo studio ha dimostrato che persiste una memoria immunitaria di lunga durata, considerato che per tutta la durata dei 5 anni nessuna donna si è mai infettata spontaneamente. Il vaccino infine è risultato ben tollerato.

Dose del vaccino: HPV6 (20 mg), 11 (40 mg), 16 (40 mg), 18 (20 mg). L'osservazione prevedeva: la calposcopia, PAP test e biopsia con PCR per l'individuazione di DNA HPV, a intervalli predeterminati. Il programma ha arruolato più di 25000 soggetti in 33 paesi diversi. Successo: 100%

Efficacia nei soggetti naive ai tipi HPV contenuti nel nel vaccino: 95/100% Efficacia contro CIN 2/3 e condilomi genitale: 100% Efficacia nella popolazione ITT modificata che includeva donne indipendentemente dallo status per HPV basale: CIN 2/3 = 39%, VIN 2/3 = 61% - condilomi genitali correlati all'HPV 6,11,16,18 = 68,5%